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乙肝的防治并非“一個人”的戰爭 需不斷的摸索與科研

http://www.jamessilas.com/ 2019-01-25 08:47 來源:肝病科主任醫師 海峽都市報電子版

  肝病帝國是疾病國中的強國,幾個世紀以來一直興盛不衰,每年造成人類相關的死亡人數在疾病國中名列前茅。肝病帝國由眾多的諸侯國組成,主要由六大諸侯國:病毒性肝病諸侯國、自身免疫性肝病諸侯國、酒精性脂肪性肝病諸侯國、非酒精性脂肪性肝病諸侯國、藥物性肝病諸侯國和遺傳代謝性肝病諸侯國,其它還有一些叫不上名字的不起眼的小國。本世紀以前病毒性肝病王國一直傲立群雄,是肝病帝國中最強大的諸侯國,尤其是在貧窮落后的第三世界國家,病毒性肝病獨霸一方已經幾百年了。從今天起,我們將走進肝病帝國,逐一來了解認識一下肝病王國的興衰史。

  病毒性肝病國的國王生養了幾個兒子:甲型肝炎病毒(HAV)、乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)、丁型肝炎病毒(HDV)、戊型肝炎病毒(HEV),還有庚型肝炎病毒(HGV),但HGV因為性格懦弱,基本沒有致病性,在人類眼中算是已經夭亡;而HDV是個殘疾,沒有生存能力,必須依賴二哥HBV才能存活,在此文中也不做介紹。

  幾個兒子性格迥異,國王對于他們寄予厚望,希望他們將來能夠不負重托,使病毒性肝病王國繼續世世代代興旺發達下去。這一天,老國王將幾個兒子叫到跟前,顫巍巍地說:我老了,沒有什么財富留給你們,唯有祖宗傳下來的這片土地上幾十億人類的肝臟。100年后,你們誰感染的人類最多,擁有的面積最大,這個國家就交給誰。

  甲、乙、丙和戊四個幾個兒子100年后的狀況差異巨大,讓我們逐一走進他們了解一下。

  今天,我們要認識的是國王的二兒子HBV的興衰史。

  第二章 乙型肝炎,并非一個人的戰爭

  HBV的父親——肝病國國王,在肝病帝國中的地位舉足輕重,肝病帝國帝王十分倚重他。照常理,HBV是典型的官二代加富二代,他可以像大部分官二代和富二代那樣輕松地繼承家族的權力和財富,日日笙歌,醉生夢死??墒?,HBV生來就是別人家的孩子,自律上進不服輸。他自幼博覽群書、勤于鉆研、善于思考;做事心思縝密、足智多謀、堅韌不拔,富有謀略和遠見卓識,具有卓越的領袖氣質,深受老國王的喜歡。HBV希望通過自己的努力來贏得榮譽、贏得尊重、贏得認可。正因為如此,肝病王國在疾病國中的地位幾百年屹立不倒,主要靠乙型肝炎一族一手遮天。

  HBV與他的大哥甲型肝炎病毒HAV不同,他感染人體后設法隱藏在被感染的者的血液、體液(唾液、汗液、陰道分泌物等)當中,通過微量的肉眼不可見的血液、體液接觸發生傳播,如輸血、母嬰垂直傳播、性傳播途徑等,從一個人傳染到另外一個人,在過去,母嬰垂直傳播曾經是中國人感染乙型肝炎最主要的傳播途徑。HBV不會通過消化道及呼吸道傳播,因此,在日常生活中,只要遵守文明行為及衛生習慣(例如不共用牙刷、剃須刀等可能有微量血液暴露的生活用品),與乙肝或丙肝感染者進行正常的生活、學習和工作接觸并不會被傳染。

  HBV感染人體后就開始了漫長的和人類做斗爭的歷史,HBV的自然史就是其和人體免疫系統做斗爭的歷史。在漫長的生存斗爭中,HBV憑借自己的努力、悟性和智慧,摸索歷練出了一系列的在人體內慢性化、長期化生存的絕招。他的輝煌戰績總結起來主要表現在以下幾個方面:

  第一 ,經過數十年如一日的反復試驗摸索,HBV發現可以通過基因突變的方式讓自己很好地隱蔽起來,不會被人體的免疫系統和藥物所剿滅。HBV在感染人體后能迅速適應生存環境并很快練就出了極強的變型努力(基因突變),就是讓其身體的某些成分發生變化,這樣人體的免疫系統和抗病毒藥物就變成了瞎子出門——盲目行動,HBV就從容地逃避了免疫系統和藥物對他的聯合圍剿,成功地長期安全生存在人體內。目前,HBV針對現有的核苷類抗乙肝病毒藥物幾乎均已有不同形式的變異體,只不過是幾率高低的差別。HBV最喜歡患者使用拉米夫定,因為隨著用藥時間的延長,他可以輕松地在藥物的眼皮子低下就變型了,使得藥物逐漸失去作用,然后HBV重新開始在肝細胞內活躍繁殖并釋放入血。HBV最忌憚的是國內外的指南推薦的一線藥物——恩替卡韋和替諾福韋,因為他們能量十分強大,一旦進入體內,HBV很快會被打壓得奄奄一息,絕大多數時候還沒有顧上變型就已經倒下了。HBV基因一旦成功變型,原來的單個藥物就奈何不了他了,必須得換藥或聯合其他的藥物,所以每當聽到醫生反復地告誡患者,“一定要按時來醫院復查”的時候,HBV常常暗自十分得意,因為復查的目的之一就是及時發現HBV的耐藥變異,防治因此而導致肝臟病變加重的情況。

  第二 ,HBV在其生命周期復制的最初環節,設計演變形成了共價閉合環狀DNA(cccDNA)。HBV反復研讀過了中國的軍事大家毛澤東的戰爭理論——敵進我退,敵駐我擾,敵疲我打,敵退我追,并且在斗爭實踐中不折不扣地踐行它。當人體免疫力和藥物聯手打壓的時候,HBV冒著槍林彈雨,成功研發設計了cccDNA這個關鍵物。cccDNA是HBV復制的模板,也是HBV的靈魂和核心。她是個高人,深藏不露,人類用普通的方法根本就沒法識別她的存在。正是因為她,一旦患者的免疫力占上風處于免疫控制期時,HBV才可能在肝臟細胞核內深深藏匿。在患者免疫功能大大削弱的情況下(如疾病使免疫功能受損或使用化療藥物、免疫抑制劑等),cccDNA就伺機而動,會作為模板重新克隆復制,制造出大批量的HBV,到一定程度乙型肝炎必然再次復發,重新為人類的肝臟制造各種各樣的麻煩,發生各種各樣的病變。目前人類研發的抗病毒藥物對cccDNA沒有直接作用,只能通過抑制HBV復制讓她逐漸耗竭,但cccDNA半壽期很長,可能需要人一輩子的時間才能耗竭完。所以,盡管現在人類使用的核苷類藥物十分強大,但如果過早停藥,絕大部分患者遲早會復發。

  第三 ,HBV練就了一身輕功,神不知鬼不覺地將自己的基因混入并整合到人類肝細胞的基因組當中。這樣只要人類的肝細胞基因組一復制,乙肝表面抗原(HBsAg)就會源源不斷地被翻譯和釋放出來,成為除cccDNA以外HBV難以被治愈的另一個重要的原因。因此,如果整合一旦發生,要想讓此類患者的HBsAg徹底轉陰,用現有的治療藥物幾乎沒有可能。有時候,HBsAg會通過基因突變把自己隱藏起來,人類用通常的辦法在患者的血清中根本就發現不了他的存在,而實際上HBV放肆地在他們的肝臟和血液中頻繁活動,導致發生他們所謂的“隱匿性乙型肝炎”,進而可發展為肝纖維化、肝硬化甚至原發性肝癌。

  第四 ,HBV借助上述一系列的超高明手段,使自己感染以后使人類的肝臟發生各種各樣復雜的疾病譜。HBV設法進入人體內感染肝臟后,可以使肝臟發生復雜多樣的疾病譜,包括急性肝炎、急性暴發性肝功能衰竭、慢性單純性HBsAg攜帶者、慢性HBV攜帶者、慢性乙型肝炎、肝纖維化、肝炎肝硬化和原發性肝癌等,真是復雜多樣、應有盡有。這復雜多樣的臨床疾病譜主要是由HBV和人體的免疫力之間相互斗爭博弈的結果。

  HBV和人體的免疫系統是一對生死冤家。如果是胎兒時期和/或嬰幼兒時期感染HBV,因為此時的人體的免疫系統發育極不完善,幾乎形同虛設,不能識別和清除HBV。HBV會被當做自家兄弟般,被機體拱手相讓到肝臟內居留,享受貴賓般的待遇:豪華的居所、充足的血流、豐富的營養,然后在肝臟內大模大樣地享受并繁衍后代。由于免疫系統麻痹不作為,HBV和免疫系統幾乎不會發生矛盾沖突,所以兩者相安無事,不會對肝臟產生損傷。這時候,患者常常表現為“大三陽”,但肝功能基本正常,這個時期人類稱之為“免疫耐受期”,臨床上診斷為“慢性HBV攜帶者”。

  然而,隨著免疫系統逐漸長大開始能獨當一面,為機體抵御病原微生物入侵的時候,HBV這個自小插入的“偷襲者”就被識別出來,并且開始被免疫系統所驅除。這時候,HBV當然也不會將霸占已久的地盤拱手相讓,而是果斷地和免疫系統發生戰爭。臨床上出現的復雜多樣的疾病譜就是雙方斗爭博弈的結果。當人體的免疫力占上風的時候,就表現為急性肝炎、慢性單純性HBsAg攜帶者,免疫力亢進的時候會在剿滅病毒的同時也使肝細胞大量壞死,發生急性暴發性肝功能衰竭;大多數情況下,免疫力都打不過HBV,不能將HBV徹底消滅,雙方力量相持不下,就會發生持久戰。

  持久戰過程中如果沒有藥物及時的幫忙干預,肝臟會逐步發生慢性活動性肝炎肝纖維化、肝炎肝硬化和原發性肝癌這樣三部曲的過程。肝硬化失代償期和肝癌階段會發生嚴重的并發癥:消化道大出血、肝性腦病、肝腎綜合征、肝性肺病、肝性脊髓病和嚴重的感染,如自發性細菌性腹膜炎等。戰爭通常情形是傷敵一千自損八百,HBV在人體肝臟內制造各種損傷的時候,也會被免疫系統殺傷,導致HBV復制水平下降。所以,最終的結局可能是兩敗俱傷,即肝臟病變處于終末期,而HBV復制水平也下降甚至被清除,HBsAg變成低水平或轉陰。HBV最常炫耀的戰績之一是:每年導致世界上因HBV感染相關疾病死亡的患者達上百萬。

  第五,HBV感染慢性化后遷延不愈,很難徹底根治,停藥后大部分患者會復發。 HBV正是憑借前述的在人體內長期練就的生存絕招,感染人體后慢性化程度很高。若感染發生在嬰幼兒時期,因為免疫系統對付不了HBV,95%以上的患者病情會慢性化;若感染發生在成年期,盡管成年人免疫系統十分強大,但仍然有10%左右的患者會慢性化,即感染HBV超過半年病毒仍然沒有被清除。這又是HBV值得自豪的戰績之一。

  1.免疫耐受期和免疫清除期

  慢性化以后,患者在較長時間內會處于一種慢性HBV攜帶狀態,即“免疫耐受期”,這個時候,患者往往表現為“大三陽”,HBV活躍復制,但肝功能基本正常,肝臟病變不活動。這個時期免疫系統處于麻痹不作為狀態,藥物單兵出戰的話寡不敵眾,而HBV則會輕易變異而逃避藥物的追殺,這樣藥物也就奈何不了他。所以,免疫耐受期的患者臨床上不主張抗病毒治療,醫生會建議這種患者定期觀察病情變化,等待免疫系統“睡醒”并且開始發揮其應有的作用,即“免疫清除期”來臨。

  2.免疫清除期

  這時候,免疫系統終于從沉睡中醒來,和HBV這個仇家相見,分外眼紅,戰爭一觸即發,打得你死我活,肝功能會受傷,出現轉氨酶水平明顯升高,同時病毒水平也會下降。這個時候抗病毒治療的時機就來臨了,加用抗病毒藥物就像為免疫系統提供了一支戰略支援部隊,會協助免疫系統作戰,最終打敗HBV,使其被快速抑制而敗下陣來,之后戰爭逐漸平息下來,肝臟炎癥逐漸緩解,肝功能也逐漸恢復,血液中HBVDNA復制也檢測不到了,但這個時候ccc DNA這個高人可能仍然沒有被剿滅干凈,她可能靜靜地躲在肝細胞核內,時刻伺機重出江湖!如果 “免疫清除期”來臨的時候,沒有被及時發現并及時聯合藥物作戰,就會因為持久戰而發展為活動性肝炎肝炎、肝炎肝硬化和原發性肝癌這樣三部曲的過程。當然,也有少部分患者免疫系統功能十分強大,不用藥物協助就可以將HBV徹底打敗而轉化為慢性HBsAg攜帶者或HBsAg轉陰。

  免疫清除期來臨后,經過抗病毒藥物持續有效的治療,“大三陽”可能轉化為“小三陽”。根據我們國家2015年的《慢性乙型肝炎防治指南》,“大三陽”的患者用口服抗病毒藥物治療的時候,對于療程的建議是:“大三陽”轉化為“小三陽”、肝功能持續正常、血液中HBV DNA持續檢測不到以后,還要鞏固至少3年保持穩定才能考慮停藥;“小三陽”的患者要治療到HBsAg轉陰后才能考慮停藥,這基本上就是治療一輩子。在臨床實踐中,“大三陽”轉化為“小三陽”以后,繼續鞏固治療至少三年以上,如果患者強烈要求停藥的話,可以在醫生的指導下停藥后密切觀察。

  3.免疫控制期

  停藥后有兩個結局:病情保持穩定或者復發。兩種不同的結局仍然由免疫系統和HBV雙方力量來決定,如果免疫力相對HBV更強大的話,病情就在較長時間內保持穩定,臨床上稱此期為“免疫控制期”;如果免疫力相對弱勢,敵不過HBV,病情就會復發??诜暮塑疹愃幬锿K幒蠹s有2/3的患者病情會復發,也就是說,如果沒有藥物輔助的話,大部分患者的免疫系統都是瘸子,不能獨立支撐和抵擋病毒的強勢反彈和復發;只有約1/3的患者免疫系統能夠將HBV控制在其監管之下反彈不得而保持穩定不復發,此時病情即處于“免疫控制期”。

  4.再活動期

  進入“免疫控制期”的患者,一部分長期保持穩定,但是此時HBV可能并沒有從體內被徹底清除,cccDNA可能仍在,只是在體內隱蔽伺機卷土重來,只要患者免疫力受損,比如營養不良、患了消耗免疫力的疾病或是服用了免疫抑制劑等,HBV會瞅準時機強勢反彈,病毒開始復制并釋放到血液中。戰爭再次暴發,病情再次復發,肝功能再次受損,轉氨酶再次升高,這個時期稱為“再活動期”。再活動以后也需要聯合藥物一起作戰,免疫系統才可能再打勝仗,重新將HBV制服,使病情再次穩定下來。

  HBV就這樣一旦進入人體內就會和人體免疫系統頑強糾纏一輩子!慢性乙肝,并非一個人的戰爭!

  第三章 人類的努力和掙扎

  在目前抗HBV的藥物中特別值得一提的是干擾素,那是HBV頗為懼怕的對手,它不僅可以直接抗擊HBV,而且可以通過調動人體的免疫力一起抗擊病毒,所以使用干擾素治療時,實現“免疫控制”的幾率更大一些,“大三陽”轉化“小三陽”的幾率較口服藥物增加,可達30%左右,甚至有少部分患者HBsAg可能發生陰轉,但總體發生率不足10%。但是HBV最懼怕的一種情形是將干擾素用在年齡較輕的、HBV DNA復制水平低的、HBsAg水平低的、轉氨酶水平明顯升高的并且感染的HBV基因型為A和B型的患者時,尤其是經過口服核苷類抗病毒藥物治療以后達到以上條件時,再聯合干擾素會發揮意想不到的效果,這個時候對于HBV而言,如同夢魘一般,打敗仗的可能性會很高。如果初始的時候HBsAg水平低于200IU/L,高達50%的概率HBsAg會轉陰而實現臨床治愈,甚至可能會實現一種徹底的治愈,將cccDNA也徹底清除掉,停藥以后再也不會復發。

  由此可見,正是因為憑借著天資過人的悟性和智慧及后天超乎尋常的努力和堅韌,HBV最終使自己感染人體后成為慢病毒感染中對于人類最具危害性也最難以治愈的疾病之一。

  近年來,世界衛生組織(WHO)制定了最終要消滅病毒性肝炎的目標:到2030年,新發慢性乙肝和丙肝減少90%,乙肝和丙肝死亡率降低65%,慢性乙肝和丙肝治療覆蓋80%的患者;人類科學家發起了“慢性乙肝母嬰阻斷零傳播”工程項目,正在醫院內廣泛實施;同時,人類正在研發新的藥物,尤其是免疫調節劑類新藥,將來可能實現徹底治愈乙肝的夢想。

  為進一步降低新發乙肝病毒感染,早日摘掉“乙肝大國”的帽子,我國采取了一系列措施。一是鼓勵和資助邊遠和少數民族地區的孕婦到醫療機構分娩,以提高新生兒首針乙肝疫苗及時接種率;二是開展乙肝、艾滋病和梅毒三重阻斷項目,對乙肝陽性母親所生產的新生兒提供免費乙肝免疫球蛋白;三是對15歲以下的青少年兒童進行乙肝疫苗補種;四是制定高危成年人群乙肝疫苗接種策略和方案;五是對所有無償捐獻的血液進行乙肝和丙肝核酸檢測。這些強化措施進一步降低了母嬰乙肝傳播率。

  同時,有效的抗乙肝病毒藥物,如干擾素和核苷(酸)類藥物(如恩替卡韋、替諾福韋等),已被列入國家醫保藥品目錄;通過政府協商和藥物仿制等工作,口服抗病毒藥物的價格也已大幅下降。雖然目前尚缺乏可以徹底治療慢性乙肝的有效方法,但通過長期有效的抗病毒治療可以有效控制疾病進展,阻止了進一步進展成肝炎肝硬化、原發性肝癌、肝功能衰竭等,使乙肝重癥化患者明顯減少。

  到目前為止,全球大概有3億左右的乙肝感染者(《柳葉刀》的準確估計是291 992 000),這其中只有10%(2900萬)得到了診斷,僅有5%(480萬)獲得了治療(總的需要抗病毒的患者數量為9400萬)。全球大約有180萬5歲兒童感染,總的感染率在1.4%左右。87%的嬰兒在出生一年之內能獲得三聯疫苗免疫,僅有46%能在出生時及時接種疫苗,13%能打完乙肝免疫球蛋白完成免疫流程。不到1%的高病毒載量孕婦能去接受抗病毒治療來減少母嬰傳播。

  當然,盡管HBV能力非凡,竭盡全力想要鞏固乙肝族群在肝病國中的地位,但是HBV的對手——人類的力量和智慧也是強大的。自1992年我國將乙肝疫苗納入新生兒免疫規劃管理以來,加上乙肝免疫球蛋白和乙肝媽媽孕中晚期核苷(酸)類藥物的預防性使用,全國新生兒乙肝疫苗接種率已達90%以上,在東部地區及大中城市已經接近100%。這些努力使得全低年齡組HBsAg陽性率已經很低,一般人群HBsAg慢性感染率已由1992年的9.75%降至2016年的6.1%(即HBV慢性感染人群由1.2億降低到約8000萬),即由高地方性流行降至中地方性流行水平。1-4歲、5-14歲、15-29歲人群HBsAg慢性感染率已由1992年的9.67%、10.74%和9.76%,降至2014年的0.32%、0.94%和4.38%,分別下降30.2倍、11.5倍和2.2倍。

  預防新發感染是消除病毒性肝炎的一個關鍵舉措。中國在這一方面取得了巨大成功,達到并超過了世界衛生組織(WHO)為西太平洋地區設立的HBV疫苗接種目標和降低5歲以下兒童乙肝表面抗原(HBsAg)陽性率的目標。在中國,新生兒及時接種HBV疫苗是預防HBV母嬰傳播的關鍵。

  為了防止乙肝歧視,中國政府已經有明確的法規出臺,禁止入學或招工體檢時化驗是否有HBV感染。

  盡管HBV的流行率在下降,重癥化率在下降,但HBV制造的慢性乙型肝炎及其相關的疾病在肝病王國中的地位仍然舉足輕重。盡管人類正在投入大量的時間和資金研發新的抗擊HBV的藥物,企圖一舉將HBV徹底剿滅,但目前仍處于黎明前的黑暗時期,人類對于短期內徹底治愈乙肝仍然沒有十足的把握。人類在和HBV較量中仍然沒有取得完勝。

  老國王對于HBV的所作所為非常滿意,現在HBV早已成為國王的左膀右臂??磥?,病毒性肝病國的王位非HBV莫屬了。

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